药企出海观察｜从“孤帆远航”到“百舸争流”国产创新药“出海”哪种方式更能

对于中国的生物医药行业来说，一个新的时代正在加速到来目前，本土创新型药企已经从独航发展到百家争鸣，正以集团军的方式挺进全球化的深海根据麦肯锡的报告，2018年中国对全球医药R&D的贡献率上升至4%—8%，成功跻身第二梯队，成为全球医药R&D版图上的新生力量

也正是基于此，国内新药R&D体系逐步升级，热点目标布局进入收获期一批生物技术企业已经成长为具有商业化能力的生物制药企业，以许可转让为代表的sea交易频繁过去几十年，以恒瑞为代表的中国药企走过了从模仿创新结合创新，良莠不齐，唯优取胜，国内市场出海的发展历程，但与此同时，估值泡沫和同质化问题也越来越突出

当然，出海的前景是光明的，但并不是一帆风顺的尤其是在大众化的明星产品如索凡替尼，君实生物—特利珠单抗，信达/利妥昔单抗等之后在和记药业接连被FDA挫败的情况下，中国创新药如何走出海之路仍是业界思考的焦点

对此，毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙在接受21世纪经济报道记者采访时表示，全球化布局需要从产品，目标市场，企业三个方面进行合理布局一方面，产品的临床开发要满足潜在目标市场的临床需求，避免同质化竞争产品开发和临床数据应能有效满足目标市场的监管要求，尤其是未来监管要求的潜在变化另一方面，需要对不同目标市场的整体市场潜力，临床需求，临床开展，注册，准入，商业化环境进行评估，选择适合产品茁壮成长的土壤

此外，企业自身的资源禀赋也是全球布局的重要考虑因素是否具有足够的海外市场洞察力，是否具备或有能力在当地市场建立相关能力，资源投入能否满足要求等，都决定了产品在不同海外市场布局的可能性以及潜在的进入方式于子龙说

本土药企的出海潮是怎样的。

在行业改革和竞争加剧的背景下，医药行业的调整进入了深水期创新和国际化出海两大战略的稳步实施，也成为一批药企破局的关键

毕马威近期发布的行业观察报告中指出，最近几年来，本土药企海潮背后主要有四大原因:

首先，在中美双报告下，本土药企的R&D能力正在走向成熟中国生物医药已经从模仿1.0时代走向以创新为主导的新阶段伴随着国家大力推动医药创新产业发展，药企许可入/出项目大幅增加，影响持续扩大

2021年，国内领证交易的热度仍在增加，领证案件数量和金额也在增加据21世纪经济报道记者不完全统计，国内医药行业有23笔交易为牌照出这意味着，一些国产创新药还没上市，就已经从海外赚了100多亿买单者中不乏诺华，艾伯维，罗氏，辉瑞等世界知名药企

第二，由于价格和产品的双内卷化，或为生存所迫，本土创新型药企出海速度加快纵观历次医保目录谈判，从审批到准入的时间间隔越来越短，新药的覆盖比例逐渐提高2021年，64个新药从获批到进入医保，平均耗时1.3年，其中21个是2021年刚刚获批的新药，占比39%此前，药品从获批上市到进入医保，平均需要8年以上的时间这种上市会灵魂砍价，医保谈判的热度会因其常态化而逐渐降温，但会对整个行业产生深远的，颠覆性的影响不仅如此，从PD—1到CAR—T的同质化竞争叠加，让中国创新型药企逐渐意识到，依靠单一品种实现大利润的日子已经一去不复返，甚至难以平衡之前的R&D投入下海与其说是为了活得更好对于一些企业来说，是为了生存而战，这也是成长为大药企的基本门槛

第三，寻求更优质的沃土，更好地孕育创新的幼苗一方面，美国医保待遇相对较好，各项政策和制度成熟完善，市场对创新药的接受度相对较高，为创新药的萌发提供了健康的沃土另一方面，美国的药品定价空间足够宽松创新药只要足够有竞争力，通常可以获得比其他地区更高的定价此外，完善的数据保护和专利链接制度赋予药品更长的专利保护和市场垄断期，为创新药的蓬勃发展构筑了强大的市场竞争壁垒

第四，投资人承诺的兑现新药研发九死一生，高风险应该有高回报！目前，无论是来自目标药物候选人的激烈竞争，还是医保谈判和集采的降价压力，一个新药即使走过了12—15年的高风险R&D阶段，也很难逃脱其国内回报空间的不断挤压从资本市场来看，如果中国药企不走出去，在中国实现的利润可能比不上在其他市场获得的高溢价

中国的创新药市场仅占全球市场的10%左右从长远来看，出海也是本土药企未来在全球药物创新中拥有话语权的关键

如何顺利通过创新药物全球申报。

创新药出海是大势所趋，但在出海的漫漫征途中难免会有波折。

2021年12月，万春药业在美国上市普那布林的申请遭遇挫折FDA指出，普那布林提供的注册试验结果不足以证明其益处，还需要额外的对照试验来提供支持CIN适应症的实质性证据

日前，联想生物与让桑生物联合研发的CAR—T产品Cedar Kinorense获得美国FDA批准，成为中国首个成功出海的细胞治疗产品，也是全球第二个BCMA CAR—T疗法这一里程碑式的出海事件鼓舞了业界

可是，雪松Kinorense的美国上市之路也遇到了波折FDA曾将PDUFA从2021年11月29日推迟至2022年2月28日期间双方多次沟通，并于2021年10月进行了重大调整据相关业内人士分析，由于本次FDA延期不涉及临床数据，意味着雪松Kinorense的临床试验结果仍被FDA认可

据于子龙介绍，不同国家的注册监管存在很大差异即使在同一个国家，由于临床需求，产品的治疗领域，竞争等因素，对企业提交临床数据的要求也不尽相同因此，在考虑注册临床投资的过程中，需要参考历史案例和最新的监管趋势，充分考虑监管机构的利益和考量，从监管的角度了解疾病相关药物上市审核的考虑因素针对临床需求迫切，需求未得到满足的领域，绿色通道和加速审批的机会更大，突破性疗法临床开发的投入相对风险更低，数据要求弹性更高

对于临床未满足需求较小或竞争激烈的产品，对注册资料的要求往往更为严格，仅用单一海外国家的数据申报势必难度更大所以全球多中心临床试验的投入和机会不应该一概而论应在充分了解监管机构的情况下，根据不同的疾病领域和不同的产品制定差异化策略于子龙认为

这也意味着，中国创新药企要想出海成功，必须考虑临床试验设计的合理性和药物的临床价值。

于子龙进一步表示，对于具有相同靶点，相同作用机制的药物或具有创新靶点和机制的药物，企业应通过早期临床试验数据，结合自身特点和其他适应症的临床或现实数据，确定是否有信心成为BIC药物，大胆开展头对头的临床研究，直接证明药物的临床价值，重塑标准治疗方案同时充分考虑联合用药的时机，通过联合用药与对照组单药疗效的差异来证明药物的价值

对于complete me too药物，一方面可以考虑将临床试验设计与标准治疗方案进行对比，或者与具有相同机制的已批准靶点的药物进行头对头研究同时，在临床开展初期应尽早确定药物上市的目标国家，选择竞争产品未上市或对me too药物注册政策相对友好的国家进行优先注册，并依靠上市后强大的商业化能力或价格优势取得上市后的成功

总之，企业要充分了解和发掘自身产品的临床价值，同时选择目标市场以及适应当地监管，市场竞争环境和产品自身特点的临床开发和注册策略于子龙强调说

选择正确模式打赢出海战役

本土创新药企出海，除了临床开发和注册策略，还需要具备很多要素比如目标国的选择，就是一个综合的考虑这还包括根据产品的特点选择合适的市场，如疾病谱，注册和监管，竞争格局/现有治疗的可用性，未满足的需求，患者群体/流行病学，税收环境等对于全球市场的准入，需要根据国际参考定价，上市时间，报销时间，准入壁垒，符合条件的患者数量，收入平衡等制定准入策略和顺序

这样，要想打赢出海这场战役，选择合适的模式就成了所有创新型药企的必要方向于子龙认为，生物技术企业出海的核心是对海外市场的深入了解和洞察，包括政策，注册监管，市场准入，商业化，税收等诸多方面在对目标市场深入了解的基础上，首先选择适合企业发展的目标市场，适应症，临床开发和商业化路径，然后结合企业自身的资源，能力和发展战略确定合适的进入模式，根据需要通过充分，全面，深入的尽职调查选择合适的合作在自建的发展模式下，企业应及早做好准备，招募和储备海外人才，通过有效的激励模式和及早布局，为下一步的海外市场发展打下坚实的基础

对此，根据毕马威团队的观察，目前，本土创新型药企出海有三种模式:

第一，独立出海即中国药企自行在海外进行临床试验，然后申报上市，获批后销售例如，与大多数依赖CRO外包的做法不同，百济神州选择建立自己的全球多中心临床试验系统，以确保全球范围内的独立临床开发

第二，坐船出海包括许可出，专利授权，中国药企向海外企业出售其产品的海外/全球权益等海外企业接过接力棒，负责后续的临床研发，上市，生产和销售这也是目前中国企业应用最广泛的出海方式

第三，一起出海即中国药企与海外药企共同开发，成本收益共享的一种妥协形式，或者股权授权，销售渠道合作等，主要是通过寻找一些成熟的本土企业来实现收购兼并

此外，据一位业内人士透露，传奇生物的出海模式并不是很多人认为的简单许可出去，而是全面的战略合作，包括联合临床研究和商业化，在美国，欧洲和中国都有差异化的安排所以从实质上来说，双方的合作更倾向于模式3共同出海从目前越来越多的企业案例中可以发现，模式2和模式3也在趋向融合

目前本土创新药企业与欧美国家在临床研发方面的主要差距在于创新环境，尤其是基础研究要弥补这一差距，需要政府，科研机构和药企密切合作和沟通，打造有利于创新药物发展的生态系统和沃土，缩小与欧美国家在研发政策，专利保护，资金和资源投入，研发人才，研发规划，市场准入等方面的差距

由此，无论是奋力转型的知名传统药企，还是如雨后春笋般涌现的小型生物科技公司，两股创新力量不约而同地将触角伸向更广阔的海外市场伴随着国家一系列鼓励新药研发政策的出台和实施，中国药品进入国际市场的问题将逐步得到解决虽然现在出海之路又堵又长，但创新型药企已经在路上了

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